Axe infectieux

Les infections fongiques invasives (IFI) surviennent classiquement dans un contexte d'immunosuppression sévère (neutropénie prolongée après chimiothérapie,  transplantation), de corticothérapie prolongée, brèches dans les barrières anatomiques (cathéters,...). Le genre Candida, responsable de 70-90% de toutes les IFI est associé à une mortalité importante. A l'heure actuelle, le traitement de ces infections est dominé par la toxicité de certaines molécules de référence et l'existence de phénomènes de résistances moléculaire ou clinique expliquant la nécessité de proposer de manière urgente de nouvelles alternatives thérapeutiques. Les projets développés tentent d'apporter par des approches complémentaires, des éléments de réponse en termes de contournement de la résistance, d'interaction hôte-parasite, de cibles thérapeutiques et de nouvelles familles chimiques.

A partir d'une banque d'isolats cliniques de C. albicans, les mécanismes de résistance aux médicaments azolés ont été caractérisés (surexpression des ARNm des pompes à efflux et de Erg11p, mutations sur les facteurs de transcription des pompes et sur ERG11).

Parmi les nouvelles mutations décrites sur ERG11 (P82), l'implication formelle des substitutions Y447H et N136Y dans la résistance a été réalisée par mutagénèse dirigée utilisant un nouveau modèle Pichia Pastoris et confirmée dans un modèle de candidose invasive (P94). Ces substitutions doivent être prises en compte dans l'optimisation du modèle 3D de CaCYP51, outil indispensable dans la conception rationnelle de nouveaux inhibiteurs de 14 alpha-déméthylase. D'autres mécanismes de résistance ont été mis en évidence tel que des mutations et délétions sur ERG3 (P104). La résistance d'Aspergillus fumigatus aux azolés a également été décrite et l'implication de TR/L98H confirmée (P103).

Des azolés multifonctionnels, à la fois inhibiteurs de pompes à efflux et insensibles aux substitutions majeures de ERG11p ont été synthétisés, visant un allongement de nos premières molécules dans l'optique de s'affranchir des mutations à proximité de l'hème. Deux dérivés présentent une activité importante sur C. albicans résistant au fluconazole et un spectre d'activité large sur Candida (C. krusei, C. parapsilosis, C. glabrata) (P87, P91, P96).

La candidose hépatique granulomateuse, est une localisation décrite de longue date au cours de l'infection de l'immunodéprimé. L'aspergillose cérébrale plus rare, mais le plus souvent granulomateuse, est de pronostic encore plus réservé : 60 à 100% de mortalité. Dans ces deux entités cliniques la résistance aux antifongiques est fortement suggérée. A ce jour aucun modèle de granulome généré in vitro ne permet d'explorer la modification phénotypique et génotypique de la population cellulaire fongique résidente au sein du granulome et d'identifier les facteurs moléculaires de la résistance. L'EA 1155 a proposé le premier modèle de granulome fongique (P105) permettant une exploration de ces facteurs.

Le Laboratoire a développé depuis de nombreuses années des composés antileishmaniens, de type imidazolylalkylindole (P20, P39, P77), susceptibles d'interférer avec la synthèse de l'ergostérol, un des constituants essentiels de la membrane plasmique du parasite (P52).

Parallèlement, le Laboratoire a mis en évidence que des imidazolidin-2-ones présentaient une activité antileishmanienne par l'inhibition de l'activité de la PKC parasitaire et du processus d'invasion cellulaire de l'hôte par le parasite (P16), confirmant ainsi la pertinence des protéines kinases en tant que  cibles thérapeutiques pour la conception de nouveaux composés antileishmaniens (P80).

Plus récemment, des 2,3-diarylimidazo[1,2-a]pyridines (P99) ont montré des activités antileishmaniennes très prometteuses sur les stades promastigotes et amastigotes intracellulaires du parasite, associées à une faible cytotoxicité (P108). L'implication de LmCK1 et d'autres kinases parasitaires est à l'étude afin d'expliquer l'effet antileishmanien des composés les plus actifs.

En étroite collaboration avec Le laboratoire de Parasitologie, de Mycologie Médicale et d'Immunologie Parasitaire du CHU de Nantes et de nombreuses équipes nationales et internationales, l'EA 1155 entretient une banque d'isolats cliniques régulièrement incrémentée par de nouveaux isolats (P83, P89, P93, P95, P101, P102).