Thématiques de recherche
Cibles et nouvelles approches thérapeutiques
Les traitements actuels des infections fongiques sont limités par la résistance aux antifongiques, la toxicité et les interactions médicamenteuses. Pour surmonter ces limitations, de nouvelles cibles doivent être identifiées pour le développement de composés antifongiques, ce qui pourrait améliorer notre arsenal thérapeutique.
Nos travaux se concentrent sur plusieurs stratégies convergentes :
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Le ciblage de l’interaction entre les cochaperones et Hsp90 ainsi que l’axe calmoduline/calcineurine incluant Crz1 et FKS.
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Le ciblage de la protéine kinase CaPkc1, la protéine kinase C impliquée dans les voies MAPK, et ayant un rôle de régulateur de l’intégrité de la paroi cellulaire durant la croissance, la morphogenèse et la réponse au stress pariétal.
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Le décryptage de mécanismes de résistance pouvant émerger en développant une méthode d’anticipation d’émergence de résistance chez Candida (CasPER, Cas9-mediated Protein Evolution Reaction).
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L’utilisation de nouveaux outils d’adressage de principes actifs (Plateformes auto-immolables). Ces dernières sont aussi développées pour répondre à la problématique de la résistance aux antibactériens (BLSE, BMR), en particulier sur les bactéries colonisant le microbiote intestinal.
De même, les traitements actuels des leishmanioses sont confrontés aux mêmes limites que les antifongiques (résistance, toxicité) et sont peu nombreux. Notre stratégie est de construire, avec nos partenaires (Institut Pasteur, BioCIS, Paris) du projet ANR TEXLEISH, une nouvelle ligne de traitements commune aux différentes espèces / aspects cliniques en développant des inhibiteurs de Leishmania CK1.
Axes de recherche
Axe 1 :
Hsp90 et cochaperones
La validation biologique des modèles Hsp90/cochaperones repose sur la démonstration de l’importance de l’interaction Proteine-Protéine dans la biologie de Candida en particulier par exploration de son implication dans la maturation des protéines clientes et l’exploration de l’effet des inhibiteurs proposés sur l’IPP. L’activité de ces composés est évaluée (plateforme Fungiline screen) sur C. albicans et ses mutants et dans une stratégie hip/hop pour confirmer le mécanisme d'action.
Collaborations :
A.-S. Castanet, UMR CNRS, Univ. Le Mans
A. Laurent, CEISAM, Univ. Nantes
J. Jose, Univ. Münster, Allemagne
C. Gil, Complutense Univ. Madrid, Espagne
Axe 2 :
Voie CaPkc1
Les composés ciblant CaPkc1 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29853332/) seront évalués sur des mutants de la cascade PKC obtenus par mutagenèse dirigée ou CRISPR-Cas9 afin de mettre en évidence leurs effets sur la voie des MAPK et de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le contournement de la résistance.
Collaboration :
Dr Florence McCarthy, University College Cork, Irlande
Axe 3 :
Conception d’inhibiteurs de la caséine kinase 1 (L-CK1.2) dans le traitement de la leishmaniose
Le consortium TEXLEISH (Ciblage des interactions hôte-parasite par l'inhibition de la caséine kinase 1 de Leishmania excrétée) propose un nouveau paradigme : inhiber les interactions hôte-parasite, en ciblant l’exoprotéome de Leishmania, afin de limiter le risque de résistance parasitaire. TEXLEISH met en synergie une expertise importante en chimie médicinale, kinases, biologie des parasites et en tests in vivo pour optimiser CTN1122 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26383125/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33148491/), un composé chef de file puissant antileishmanien et inhibiteur de L-CK1.2, en un candidat médicament actif par voie orale, sûr et efficace. Ce processus implique des cycles itératifs de synthèse chimique, d’évaluation de son efficacité, sa toxicité, sa biodisponibilité in vitro, son efficacité in vivo sur modèles animaux et l’étude de son mode d’action. TEXLEISH constituera une preuve de concept pour valider l’exoprotéome pathogène comme l’avenir des stratégies ciblées. Ce projet d’une durée de 4 ans bénéficie d’un financement ANR PRC/Région. https://anr.fr/Projet-ANR-21-CE18-0026
Collaborations :
Pasteur – Paris et BioCIS UMR CNRS 8076 – Université Paris-Saclay
Autres thématiques
L’approche « One Health » est une approche synergique basée sur une interaction des soins de santé humaine, animale et environnementale en une seule entité : One Health. Parfaire nos connaissances et enrichir les approches actuelles développées par l’UR 1155 devient en effet nécessaire pour explorer les modèles historiques de notre unité et faire face à des infections potentiellement émergentes.
La résistance antimicrobienne et la persistance fongique et bactérienne augmentent significativement dans le monde entier et sont des enjeux majeurs de santé publique. La prise en charge de telles problématiques nécessite des approches intégrées et interdisciplinaires permettant d’appréhender les facteurs qui déterminent l’installation de ces phénomènes. Sur la base du plan stratégique du laboratoire IICiMed, la thématique Immunité, microbiote et persistance tient compte des données cliniques, de terrain et de ciblage thérapeutique obtenues par les thématiques "Approche One Health au service de l’étude de la persistance" et "Cibles et nouvelles approches thérapeutiques", afin d’explorer de façon intégrée les liens entre résistance, microbiote et immunité qui sont associés à la persistance humaine des pathogènes fongiques et des bactéries multi- et hautement résistantes aux antibiotiques et antifongiques.