Thématiques de recherche
Immunité, microbiote et persistance
La résistance antimicrobienne et la persistance fongique et bactérienne augmentent significativement dans le monde entier et sont des enjeux majeurs de santé publique. La prise en charge de telles problématiques nécessite des approches intégrées et interdisciplinaires permettant d’appréhender les facteurs qui déterminent l’installation de ces phénomènes. Sur la base du plan stratégique du laboratoire IICiMed, la thématique Immunité, microbiote et persistance tient compte des données cliniques, de terrain et de ciblage thérapeutique obtenues par les thématiques "Approche One Health au service de l’étude de la persistance" et "Cibles et nouvelles approches thérapeutiques", afin d’explorer de façon intégrée les liens entre résistance, microbiote et immunité qui sont associés à la persistance humaine des pathogènes fongiques et des bactéries multi- et hautement résistantes aux antibiotiques et antifongiques.
Axes de recherche
Notre programme de recherche, qui comprend des aspects fondamentaux, translationnels, cliniques et de chimie médicinale, s’organise autour de trois axes principaux :
Axe 1 :
Microbiote et persistance
Plusieurs projets cliniques en étroite collaboration avec des cliniciens des urgences du CHU de Nantes, ont pour objectif de mettre en place et évaluer de nouvelles stratégies pour améliorer la prise en charge thérapeutique d’infection bactériennes, notamment à travers une estimation individuelle du risque de résistance permettant de mieux cibler le traitement et de limiter l’usage intensif de certains antibiotiques (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31997098/ et https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31257423/).
Grace à des approches combinatoires d’expérimentation utilisant un modèle de souris ayant une dysbiose digestive induite par une antibiothérapie, nous étudions comment les interactions entre les microbiotes, les hôtes et les antibiotiques peuvent influencer la persistance de la colonisation digestive par des bactéries multirésistantes
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33777338/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34225544/). Nous étudions également les facteurs, qui au sein de ces communautés polymicrobiennes, permettent effectivement aux bactéries résistantes de se propager d'un patient à l'autre et aux levures de persister. A partir de la connaissance de ces interactions, nous cherchons à moduler ces dernières afin de contrôler l'émergence et la propagation des bactéries et levures résistantes https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31707507/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34679216/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34946183/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34668734/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34226711/
Axe 2 :
Dynamiques d’interaction immuno-fongique
A travers nos approches expérimentales d’interaction hôte- pathogène (in vitro et in vivo), nous étudions la persistance fongique de Candida albicans en interaction avec les leucocytes humains (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768252/). Grace à une approche analytique intégrée avec un panel de espèces de Candida, nous avons établi des profils de réponse immunitaires spécifiques de la persistance fongique, ainsi que les profils associés avec l’éradication de l’infection (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27799331/). Nos travaux permettent d’un point de vue cellulaire, par l’obtention d’organoïdes d’infiltrats immuno-fongiques, d’aborder une question de longue date dans le domaine de la pathogenèse fongique, à savoir la variabilité inter-espèce et inter-humaine de la réponse immunitaire antifongique. Aussi, dans une approche globale, nous sommes en train de caractériser la réponse immunitaire cellulaire en fonction du statut immunitaire du patient afin d’explorer les deux versants de la relation hôte-pathogène impliqués dans cette résistance (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32277137/). Ces travaux ont notamment révélé des profils de réponse inflammatoires spécifiques de la persistance avec le rôle potentiel d’une population minoritaire de lymphocytes T CD4+CD8+ circulants doubles positifs (DP T) et l’importance du rapport entre cytokines pro/anti-nflammatoires dans la réponse immune vis-à-vis de C. albicans (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31561914/). Ces travaux montrent que les adaptations phénotypiques et génétiques au sein de l’espèce C. albicans existent et modulent la reconnaissance immunitaire. Les changements substantiels dans la composition des cellules immunitaires suite au challenge par les isolats cliniques sont donc déterminants dans l’éradication ou la persistance du champignon.
Axe 3 :
Réseaux protéiques membranaires, communication et microenvironnement cellulaires
Ce projet de Chimie Médicinale déploie un programme de recherche structuré sur l’étude de la « druggability » des tétraspanines, protéines transmembranaires et acteurs indispensables dans la communication et la signalisation cellulaires. Ces tétraspanines (Tspans = TM4SF) sont des protéines transmembranaires à structure hautement conservée et très représentées chez les mammifères, les végétaux et les champignons. Compte tenu de leur abondance et de leurs fonctions dans les phénomènes d’adhésion, de fusion/internalisation ainsi que de formation d’exosomes, l’implication des tétraspanines dans les processus infectieux à logiquement été investiguée (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33137483/). Nous sommes en train de mettre au point une approche de ciblage au moyen de petites molécules originales capables d’interagir avec ces protéines, soit au niveau des boucles extracellulaires, soit au niveau des hélices transmembranaires et notamment au niveau des sites de palmitoylation, et pouvant ainsi déboucher sur la mise au point d’outils d’investigation et/ou thérapeutiques en interaction avec les autres thématiques du laboratoire. Ces molécules devraient être capables de perturber les fonctions des tétraspanines au sein de leurs réseaux membranaires, ce qui laisse espérer de pouvoir aboutir à des outils thérapeutiques potentiels utilisables dans l’étude et la prise en charge des infections fongiques par une action pouvant avoir un aspect concernant à la fois les réactions immunologiques contre le pathogène et les interactions cellulaires entre ce pathogène et ses cellules hôtes.
Autres thématiques
L’approche « One Health » est une approche synergique basée sur une interaction des soins de santé humaine, animale et environnementale en une seule entité : One Health. Parfaire nos connaissances et enrichir les approches actuelles développées par l’UR 1155 devient en effet nécessaire pour explorer les modèles historiques de notre unité et faire face à des infections potentiellement émergentes.
Les traitements actuels des infections fongiques sont limités par la résistance aux antifongiques, la toxicité et les interactions médicamenteuses. Pour surmonter ces limitations, de nouvelles cibles doivent être identifiées pour le développement de composés antifongiques, ce qui pourrait améliorer notre arsenal thérapeutique. Nos travaux se concentrent sur plusieurs stratégies convergentes : Le ciblage de l’interaction entre les cochaperones et Hsp90 ainsi que l’axe calmoduline/calcineurine incluant Crz1 et FKS Le ciblage de la protéine kinase CaPkc1, la protéine kinase C impliquée dans les voies MAPK, et ayant un rôle de régulateur de l’intégrité de la paroi cellulaire durant la croissance, la morphogenèse et la réponse au stress pariétal Le décryptage de mécanismes de résistance pouvant émerger en développant une méthode d’anticipation d’émergence de résistance chez Candida (CasPER, Cas9-mediated Protein Evolution Reaction) L’utilisation de nouveaux outils d’adressage de principes actifs (Plateformes auto-immolables). Ces dernières sont aussi développées pour répondre à la problématique de la résistance aux antibactériens (BLSE, BMR), en particulier sur les bactéries colonisant le microbiote intestinal. De même, les traitements actuels des leishmanioses sont confrontés aux mêmes limites que les antifongiques (résistance, toxicité) et sont peu nombreux. Notre stratégie est de construire, avec nos partenaires (Institut Pasteur, BioCIS) du projet ANR TEXLEISH, une nouvelle ligne de traitements commune aux différentes espèces / aspects cliniques en développant des inhibiteurs de Leishmania CK1.